V CLS sú rozmaznávaní všetci cestujúci. K príjemnej atmosfére na palube prispievajú najkvalitnejšie materiály a veľkorysé rozmery v interiéri, ktoré aj vzadu garantujú cestujúcim dostatok miesta okolo seba. O dokonalé uvoľnenie sa starajú aj sedadlá: Elektricky si možno individuálne nastaviť pozdĺžnu polohu sedadla, výšku vankúša na sedenie a sklon operadla oboch predných sedadiel.
Na želanie vybavíme CLS pamäťovým balíkom pre sedadlo vodiča a spolujazdca. Pamäťová funkcia si zapamätá až tri odlišné polohy sedadla a podľa toho vodičovi automaticky nastaví vonkajšie zrkadlá. Systém uľahčenia nástupu a výstupu pre sedadlo vodiča posunie volant smerom hore a sedadlo smerom dozadu. Okrem toho sú vonkajšie zrkadlá elektricky priklopiteľné.
Aby mohli pohodlne cestovať aj pasažieri sediaci vzadu, predĺžila sa stredová konzola. Takýmto spôsobom vznikli vzadu dve pohodlné samostatné sedadlá.
Osobitný komfort zažije vodič a spolujazdec na sedadlách s elektricky nastaviteľným obrysom. Pre CLS 63 AMG sa dodávajú v sériovej výbave, pre ostatné modely ako zvláštne príslušenstvo. Multiobrysové sedadlo, ktorého obrys sa mení dynamicky podľa jazdnej situácie, zabezpečí optimálne držanie tak, že pri prejazde zákrut mení tlak v bočných vzduchových vankúšoch chrbtových operadiel, a tak vodiča i spolujazdca podoprie. Okrem toho sedadlo masíruje chrbát a zabraňuje únave chrbtového svalstva na dlhších cestách. Podobne príjemná je na želanie dodávaná klimatizácia sedadiel, vybavená vyhrievaním sedadla, vetraním sedadla a komfortnou opierkou hlavy.
Ďalšie plus poskytuje batožinový priestor s objemom 505 litrov – či už na dovolenke, alebo na obchodnej ceste.